Título completo: Efectividad, seguridad y coste-efectividad del cribado neonatal de hipercolesterolemia familiar

Autores: Valcárcel Nazco C, del Pino Sedeño T, Hernández Yumar A, de Armas Castellano A, Cazaña Pérez V, Herrera Ramos E, Toledo Chávarri A, Pinto Robayna B, Ramallo Fariña Y, Bonet Estruch E, Gutiérrez Cortizo E, Romero Jiménez MJ, García García J

Persona de contacto: Cristina Valcárcel Nazco (cristina.valcarcelnazco@sescs.es)

RESUMEN

Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético prevalente que se manifiesta desde el nacimiento. Se caracteriza por niveles plasmáticos elevados de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), y un desarrollo temprano de enfermedad coronaria. Existen dos formas principales: heterocigota (HFHe), más común, y homocigota (HFHo), más rara y grave. La HF afecta aproximadamente a 1 de cada 200-250 personas a nivel global y su diagnóstico oportuno es crucial para evitar complicaciones cardiovasculares severas. Sin embargo, menos del 10% de los afectados están diagnosticados, representando un desafío para la salud pública.

El cribado neonatal de HF se basa en la determinación bioquímica de marcadores como la apoB y el colesterol LDL complementado con análisis genético, utilizando muestras de sangre seca en prueba de talón. La identificación de casos de HF permite la detección ampliada en cascada familiar. Aunque el cribado neonatal de HF no está incluido en la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud (SNS) en España, su implementación podría reducir significativamente la carga de la enfermedad y mejorar los resultados de salud.

Objetivo

El objetivo principal de este informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) es evaluar la seguridad, la efectividad y el coste-efectividad así como los aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales del cribado neonatal de la HF con la finalidad de informar la decisión de incluir este cribado en la cartera de servicios comunes del SNS.

Metodología

Efectividad y seguridad

Se realizó una revisión sistemática (RS) de la literatura publicada hasta julio de 2024 en las siguientes bases de datos: MEDLINE, Embase y CENTRAL. La estrategia de búsqueda exhaustiva desarrollada incluyó vocabulario controlado y términos libres. Se previó complementar la búsqueda con el examen manual del listado bibliográfico de los artículos incluidos, así como con la comprobación en Google Scholar de los estudios que citan a los estudios seleccionados. Además, se creó un servicio de alertas de nuevas publicaciones en las bases de datos electrónicas consultadas.

Se seleccionaron estudios originales publicados en inglés o español que evaluaran la efectividad y seguridad del cribado poblacional de la HF (medición de perfil lipídico -colesterol total, LDL-colesterol) a partir de muestras de sangre impregnadas en papel extraídas del talón del recién nacido, con posterior confirmación genética frente al diagnóstico por criterios diagnósticos o sospecha clínica con confirmación genética; cribado selectivo por factores de riesgo cardiovascular; o cribado poblacional durante la infancia, adolescencia o edad adulta. Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA). En su defecto, se consideraron los ensayos clínicos no aleatorizados y los estudios observacionales con grupo control. En caso de ausencia adicional de esta evidencia, se realizó una evaluación únicamente de la validez diagnóstica del cribado neonatal poblacional de la HF heterocigota y homocigota.

Las medidas de resultado principales fueron mortalidad por enfermedad coronaria, cambio en la estratificación del riesgo cardiovascular del paciente, morbilidad (enfermedad coronaria prematura, eventos cardiovasculares -angina inestable, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, etc.-) y calidad de vida relacionada con la salud. En caso de tener que recurrir a estudios de rendimiento diagnóstico, las medidas de resultado requeridas son rendimiento y exactitud diagnóstica.

Para evaluar el riesgo de sesgo de las RS y los ECA se consideró utilizar las herramientas RoB-2, ROBINS-I o QUADAS-2, respectivamente.

Se planteó realizar una síntesis cuantitativa de los resultados mediante meta-análisis usando el programa estadístico Revman en su versión 5.4.1.

La evaluación de la calidad de la evidencia se planeó realizarla siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Coste-efectividad

Se realizó una RS de evaluaciones económicas (EE) del cribado neonatal de la HF. Se buscaron EE (en paralelo a estudios primarios o basadas en modelos) que informasen de alguno de los siguientes resultados: ratio coste-efectividad incremental (RCEI), costes expresados en unidades monetarias y beneficios expresados en años de vida ajustados por calidad (AVAC), años de vida ganados (AVG), unidades monetarias o cualquiera de las medidas de resultado incluidas en el apartado de efectividad. Se previó la valoración de la calidad metodológica mediante el listado de criterios de Drummond et al., así como la extracción de datos y una síntesis narrativa con tabulación de los resultados.

Además, se realizó una EE completa de novo en la que se compararon los costes y los resultados en salud de la inclusión del diagnóstico de la HF en recién nacidos dentro del Programa de Cribado Neonatal de enfermedades congénitas en prueba de talón, previamente conocido como Programa de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas. Este análisis se basó en la combinación de un árbol de decisión y un modelo tipo Markov con ciclos anuales y cuatro estados de salud: sin evento cardiovascular (ECV), con ECV, post ECV y muerte. La perspectiva principal del análisis es la del SNS, por lo que se tuvieron en cuenta los costes directos sanitarios que recaen en el SNS. Además de esta perspectiva, el análisis también se realizó desde la perspectiva social, considerando, además de los costes anteriores, las pérdidas de productividad generadas por la enfermedad. Los costes se expresaron en euros de 2024. Por su parte, los resultados en salud se midieron principalmente en AVAC y AVG. Se empleó una tasa de descuento del 3% anual. La medida de coste-efectividad utilizada fue la RCEI. Para determinar que una estrategia es coste-efectiva frente a la otra se comparó la RCEI obtenida con el valor de disponibilidad a pagar estimado para España entre 22 000 y 25 000 €/AVAC.

Se estimó un caso base, utilizando los valores esperados de los parámetros del modelo, y se realizaron análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico para comprobar la robustez del modelo ante cambios en los valores de parámetros clave.

Por último y partiendo del caso base descrito para el análisis de coste-efectividad, se realizó un análisis de impacto presupuestario para informar del coste que supondría la inclusión del cribado neonatal de la HF en el SNS.

Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales

La evaluación de estos aspectos partió de la misma población, intervención y comparación descrita anteriormente para la evaluación de la efectividad, seguridad y coste-efectividad. Se realizaron búsquedas manuales utilizando categorías de los marcos evaluativos Core Model 3.0 de EUnetHTA, GRADE Evidence to Decision y VALIDATE. Las búsquedas se efectuaron en Google, Google Scholar y PubMed, combinando palabras clave relacionadas con ética, aceptabilidad, pacientes, organización, barreras, facilitadores, implementación, equidad y métodos cualitativos. A partir de estas búsquedas, se realizó una revisión narrativa única, evaluando las limitaciones de los estudios con herramientas como CASPe (estudios cualitativos), SANRA (revisiones narrativas) y OSTEBA (estudios observacionales).

Resultados

Efectividad y seguridad

No se identificó ningún estudio que evaluara el rendimiento diagnóstico, la efectividad y la seguridad del cribado neonatal de la HF de acuerdo con los criterios de selección preestablecidos.

Coste-efectividad

La RS no identificó ninguna evaluación económica que cumpliera los criterios de selección preestablecidos.

Respecto al análisis de coste-efectividad del caso base, para una cohorte de 300 000 neonatos, los resultados muestran que el coste promedio por persona del cribado neonatal de la HF es superior al coste promedio de la estrategia sin cribado (con una diferencia de 22.48 € por persona, desde la perspectiva del SNS, y de 21.63 €, desde la perspectiva social). Tanto los AVG como los AVAC promedio son ligeramente superiores en la estrategia que incluye el cribado.

De acuerdo con las RCEI estimadas, la inclusión del cribado de HF en el programa de cribado neonatal actual se podría considerar una opción coste-efectiva, al situarse por debajo del umbral de coste-efectividad establecido (25 000 €/AVAC), desde ambas perspectivas. Los resultados del análisis de sensibilidad probabilístico muestran una elevada incertidumbre donde la RCEI desde la perspectiva del SNS, varía desde los 12 633 €/AVAC (estrategia coste-efectiva) hasta los 154 239 €/AVAC (estrategia no coste-efectiva).

Los resultados del análisis de impacto presupuestario muestran que la implantación del cribado neonatal de HF en el SNS tendría un impacto de aproximadamente 12.99 millones de euros adicionales en los cinco primeros años del cribado, si asumimos una tasa de cobertura y de participación del 100%. Adicionalmente, el cribado en cascada inversa tendría un impacto de 3.4 millones en el presupuesto del SNS, asumiendo que el 86.5% de los familiares participaría en el cribado.

Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales

Fueron incluidos seis estudios que muestran una clara aceptabilidad del cribado neonatal por parte de las familias de pacientes con HF. Sin embargo, no analizan la aceptabilidad entre la población general o entre los profesionales sanitarios.

Los estudios analizados muestran también que el cribado plantea una serie de necesidades educativas e informativas tanto para el manejo de la enfermedad como para la notificación a los familiares que deben acudir al cribado en cascada. Este proceso en cascada tiene también algunas implicaciones organizativas que los estudios incluidos no detallan en profundidad y que habrá que desarrollar de manera contextualizada en el SNS.

Conclusiones

A partir de la RS sobre seguridad, efectividad y coste-efectividad, la EE  y el AIP, y el análisis de los aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales realizado para el presente informe de ETS, se pueden establecer las siguientes conclusiones relativas a la incorporación del cribado neonatal de la hipercolesterolemia familiar:

• No se identifican pruebas científicas sobre el rendimiento diagnóstico, la efectividad y la seguridad del cribado neonatal de la HF.
• No se identificaron EE publicadas que evaluaran el cribado neonatal de la HF y que cumplieran los criterios de inclusión establecidos en la RS de coste-efectividad.
• Según la EE realizada en el presente informe, la inclusión del cribado de HF en el programa de cribado neonatal actual generaría más costes y beneficios en salud que la práctica clínica actual en España (no cribado, con diagnóstico de HF oportunista), pudiendo considerarse una alternativa coste-efectiva, desde la perspectiva del SNS y social. Este resultado debe tomarse con cautela, dada la alta sensibilidad de los resultados ante pequeños cambios en el valor de especificidad de la prueba de determinación del colesterol total en neonatos (parámetro clave del modelo).
• La implementación del cribado de HF conllevaría un impacto presupuestario para el SNS de 12.99 millones de euros adicionales en los cinco primeros años, suponiendo tasas de cobertura y participación del 100%.
• El cribado de HF lleva aparejado un cribado en cascada inversa de los familiares de primer grado de consanguinidad de los recién nacidos diagnosticados con HF. Suponiendo dos familiares por neonato con HF, una tasa de cobertura del 100% y una tasa de participación del 86.5%, este cribado resultaría en 3.4 millones de euros adicionales para el SNS en cinco años.
• No se han encontrado aspectos éticos, legales, organizativos, sociales o ambientales que impidan la puesta en marcha del programa de cribado neonatal de HF. Los estudios analizados muestran una clara aceptabilidad del cribado neonatal por parte de las familias de pacientes de HF. Sin embargo, no analizan la aceptabilidad entre la población general o los profesionales sanitarios. Asimismo, el cribado plantea una serie de necesidades educativas e informativas, tanto para el manejo de la enfermedad como para la notificación a los familiares de acudir al cribado en cascada.

Palabras clave: Hipercolesterolemia Familiar; Cribado poblacional; Neonatos; Revisión sistemática; Evaluación económica