Título completo: Radioterapia intraoperatoria en tumores y metástasis cerebrales resecables
Autores: Álvarez-Pérez Y., Duarte-Díaz A., Rivero-Santana A., Hernández-Yumar A., Torres-Castaño A., Abt-Sacks A., Ramallo-Fariña Y., González-Pacheco H., Herrera-Ramos E., Linertová R., Toledo-Chávarri A., Ramos-García V., Plans G., Hernández S., Macià M., Algara MI., Foro P., Lucas A., Santos-Álvarez A., Cazaña-Pérez V., Perestelo-Pérez L
Persona de contacto: Yolanda Álvarez Pérez (yolanda.alvarezperez@sescs.es)
RESUMEN
Introducción
El tumor cerebral primario presenta una prevalencia global estimada en 10.8 casos por 100 000 habitantes con una tendencia creciente. El tipo más común de tumor cerebral primario es el glioma, que en la mayoría de casos (70-80%), se caracteriza por ser un tumor agresivo de alto grado (rápido crecimiento y diseminación local), con una supervivencia a los 5 años alrededor del 35% e inferior al 10% para el subtipo más agresivo, el glioblastoma, con una supervivencia media de 14 meses. Por su parte, el tumor cerebral secundario o metástasis cerebral es el tumor intracraneal más frecuente en personas adultas.
En tumores donde es factible la extirpación quirúrgica del tumor (resección), además de la cirugía, la radioterapia externa adyuvante ha demostrado eficacia en el tratamiento de algunos tumores cerebrales primarios y metástasis cerebrales, aumentando la supervivencia global y el tiempo de supervivencia sin evidencia de progresión. La radioterapia intraoperatoria (RIO), en fase de estudio o ensayo clínico, surge como una alternativa o tratamiento adicinal a la radioterapia externa y consiste en administrar una dosis única de radiación durante la resección del tumor sobre las áreas de cerebro que estaban en contacto con éste antes de ser extirpado.
Existen diferentes modalidades de RIO según el tipo de radiación administrada, como la RIO con electrones, la RIO con rayos X y la braquiterapia intraoperatoria de alta tasa de dosis. La RIO ha mostrado una mejoría significativa en el control local de algunos tipos de tumores, sin diferencias en las tasas de supervivencia, aunque en el caso de los tumores cerebrales primarios y metástasis cerebrales, los estudios controlados son muy escasos y los resultados disponibles indican un perfil de seguridad aceptable, así como resultados significativos en control local del tumor.
Objetivos
El objetivo general de este informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria es evaluar la efectividad, seguridad y coste-efectividad de la RIO en personas con tumor cerebral maligno primario o metástasis cerebral abordable quirúrgicamente.
Metodología
Efectividad y seguridad
Se llevó a cabo una revisión sistemática (RS) de la literatura por pares independientes consultando las siguientes bases de datos hasta marzo de 2023: MEDLINE, Embase, CINAHL, CDSR / CENTRAL y WOS. Se seleccionaron RS con o sin meta-análisis (MA), ensayos controlados aleatorizados (ECAs), ensayos controlados no aleatorizados (ECNAs) y estudios observacionales (EOs) prospectivos y retrospectivos, estudios de casos y controles, publicados en español o ingles que evaluaran la efectividad y seguridad de la RIO en personas de cualquier edad con tumor cerebral maligno primario o secundario abordable quirúrgicamente (resecable). Las medidas de resultado consideradas fueron: mortalidad por la enfermedad; supervivencia; supervivencia libre de progresión; control local del tumor o metástasis cerebral; calidad de vida relacionada con la salud; salud mental y complicaciones y eventos adversos leves y graves asociados a la RIO. El riesgo de sesgo de los estudios fue evaluado con la herramienta RoB-2 (para ECAs) y ROBINS-I (EOs). Cuando fue posible se realizó una síntesis cuantitativa de los resultados mediante MA con el programa Review Manager en su versión 5.4.
La evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de la recomendación se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Coste-efectividad y análisis económico
La RS realizada para evaluar la efectividad y seguridad descrita anteriormente también incluyó la búsqueda de evaluaciones económicas (en paralelo a estudios primarios o modelos), que informasen de alguno de los siguientes resultados: ratio coste-efectividad incremental (RCEI), costes expresados en unidades monetarias, y beneficios expresados en años de vida ajustados por calidad (AVAC), años de vida ganados (AVG), unidades monetarias o cualquiera de las medidas de resultado incluidas en el apartado de efectividad. Se previó la valoración de la calidad metodológica mediante el listado de criterios de Drummond et al. y/o la Ficha de Lectura Crítica FLC 3.0 de OSTEBA, así como la extracción de datos y una síntesis narrativa de los resultados.
Además, se realizó una evaluación económica parcial en la que se compararon los costes de dos intervenciones dirigidas a tratar a los pacientes adultos con tumor cerebral (primarios o secundarios resecables): la práctica clínica habitual en España, que consiste en la realización de una cirugía de resección, seguida de radioterapia externa, pudiendo también administrarse o no quimioterapia, frente a la adición de la RIO a este tratamiento habitual. En el caso de la población con tumores cerebrales secundarios resecables, la alternativa evaluada no incluiría el tratamiento con radioterapia externa. El análisis se realizó desde la perspectiva del SNS con un horizonte temporal de un año. Respecto a los costes, expresados en euros de 2023, solo se tuvieron en cuenta los costes no comunes a ambas estrategias.
Se realizó un análisis de sensibilidad determinístico de una vía para evaluar la incertidumbre en torno a los parámetros y un escenario en el que se requiere la adquisición del equipo de RIO. Por último, se estimó el impacto presupuestario neto que supondría la inclusión de esta tecnología en el SNS, en un horizonte temporal de 5 años.
Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales
Se adaptó el marco evaluativo del Core Model 3.0. de EUnetHTA, así como los criterios establecidos por la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RedETS) del SNS. Conjugando los criterios de análisis de estos modelos se planteó una RS cuyo alcance partió de la misma RS de efectividad y seguridad descrita anteriormente. Se incluyeron estudios cualitativos, estudios observacionales, RS (con o sin MA), revisiones de alcance, revisiones realistas, revisiones integrativas, revisiones narrativas con base empírica. Para el apartado ambiental se llevó a cabo una búsqueda manual. Finalmente, se planteó el desarrollo de una consulta con expertos mediante cuestionario en el caso de no encontrar ningún estudio sobre el uso de la RIO que cumpliera los criterios establecidos.
Resultados
Efectividad y seguridad
La evaluación de la efectividad y seguridad se basa en los resultados de 2 ECAs y 13 EOs con grupo control. La mayoría de estudios incluyó muestras mixtas (glioblastomas, astrocitomas anaplásicos, oligodendrogliomas, ependimomas y/o metástasis cerebral), mientras que siete incluyeron exclusivamente pacientes con glioblastomas, dos incluyeron únicamente pacientes con astrocitomas de bajo grado y un estudio incluyó específicamente pacientes con metástasis cerebral. La mayoría de estudios comparó la adición de la RIO al tratamiento habitual (TAU) (i.e., cirugía de resección y radioterapia externa con o sin quimioterapia). La mayoría de los estudios tuvieron un alto riesgo de sesgo.
La calidad de la evidencia sobre las variables de resultado finales calificadas como críticas e importantes para la toma de decisión, ha sido clasificada como muy baja (⨁◯◯◯), debido principalmente al diseño y riesgo de sesgo de los estudios individuales, los pequeños tamaños muestrales y la heterogeneidad de las poblaciones evaluadas.
En general, los MA realizados en la comparación que evaluaba la adición de la RIO al TAU, mostraron resultados favorables para la RIO en términos de supervivencia a uno y dos años, con incrementos relativos del 40% (RR = 1.40; IC95%: 1.08, 1.81; I2 = 64%; p = 0.01) y 63% (RR = 1.63; IC95%: 1.05, 2.56; I2 = 45%; p = 0.03), respectivamente, especialmente en tipos de tumores distintos a glioblastomas. Aunque a los 3 y 5 años las diferencias no fueron significativas, la RIO mostró consistentemente una superioridad en el tiempo de supervivencia, con diferencias de medianas de 3-7 meses. La supervivencia libre de enfermedad también favoreció a la RIO en tres estudios. En cuanto a las tasas de recurrencia, no se encontraron diferencias significativas, excepto en la recurrencia distal, donde un MA mostró un riesgo mayor con la RIO (RR = 2.95; IC95%: 1.14, 7.65; I2 = 0%; p = 0.01). En cuanto a la seguridad, se registró un fallecimiento por edema cerebral en uno de los ECAs incluidos, pero sin otros eventos graves. Estudios antiguos (anteriores a 2001) mostraron dos casos de radionecrosis en el grupo de RIO frente a cuatro en el control. No se identificaron estudios sobre calidad de vida.
En resumen, aunque los resultados disponibles sugieren un balance riesgo/beneficio positivo de la adición de la RIO a la práctica habitual, la baja calidad de la evidencia no permite establecer conclusiones sólidas acerca de su efectividad y seguridad, y en menor medida aún sobre su eficacia diferencial según el tipo de tumor y el tipo de RIO. Se requiere de nuevos estudios aleatorizados de buena calidad.
Coste-efectividad y análisis económico
La RS no identificó ningún estudio económico que cumpliera los requisitos establecidos.
El análisis de costes mostró que la inclusión de la RIO en la práctica clínica habitual supondría un coste incremental de 6353.5 € por paciente, para población con tumores primarios, y un ahorro de 1760.13, en población con tumores secundarios resecables. Si se tuviese que adquirir un equipo para la administración de la RIO, habría que considerar un coste adicional de entre 487.61 € y 5688.83 € por paciente (dependiendo del número de usuarios del equipo al año). Por su parte, el uso de esta tecnología en la población diana en toda España supondría 35.2 millones de euros adicionales (tumores primarios) o un ahorro de 9.7 millones de euros (tumores secundarios resecables) en 5 años, respecto al escenario actual sin RIO.
Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales
En la RS no se identificó ningún estudio en el que se consideraran aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales relacionados con la tecnología evaluada, por lo que se llevó a cabo una consulta a dos expertos en neurocirugía con experiencia en la RIO sobre la factibilidad, las posibles barreras y facilitadores de su implementación, las actitudes de los profesionales hacia la adopción así como otros aspectos contextuales y organizativos y su impacto potencial en la equidad. En relación con el aspecto ambiental, la búsqueda manual de alcance no identificó ningún artículo potencialmente relevante para ser analizado en detalle a texto completo y la industria respondió que no dispone de información relacionada con la declaración ambiental de la RIO.
Conclusiones
• La evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de la RIO evaluada en este informe, en la supervivencia y tasas de recurrencia del tumor cerebral, es de muy baja calidad y no permite extraer conclusiones sólidas. Los estudios publicados son escasos, principalmente observacionales, con muestras pequeñas y en su mayoría antiguos. No es posible determinar la eficacia diferencial según el tipo de tumor (solo un estudio incluyó exclusivamente pacientes con metástasis cerebral) o tipo de RIO.
• Considerando todos los tipos de tumor cerebral conjuntamente, la adición de la RIO al TAU podría mejorar la tasa de supervivencia al año y a los dos años, así como el tiempo medio de supervivencia. En el caso del glioblastoma, los resultados no fueron significativos en los MA sobre la tasa de supervivencia, pero sí en en el tiempo se supervivencia (efecto entre 3-7 meses).
• No se observaron diferencias en la tasa de recurrencia local y en la tasa de recurrencia distal hubo discrepancia entre un ECA (no diferencias) y el MA de 2 EO (mayor tasa con RIO).
• En relación con la seguridad, no se observan diferencias significativas en la tasa de complicaciones perioperatorias al añadir la RIO al tratamiento habitual.
• No se identificaron evaluaciones económicas publicadas que evaluaran la RIO y que cumplieran los criterios de inclusión establecidos en la RS.
• La inclusión de la RIO en la práctica clínica habitual supondría un coste incremental de 6353.5 € por paciente con tumor cerebral primario, y un ahorro de 1760.13 € por paciente con tumor cerebral secundario resecable, desde la perspectiva del SNS.
• La inclusión de la RIO en la práctica clínica habitual para el tratamiento de tumores cerebrales primarios o secundarios resecables supondría para el SNS un impacto presupuestario neto de 35.2 millones de euros o de -9.7 millones de euros, respectivamente, a los 5 años.
• De la consulta realizada realizada a expertos se concluye que el uso de la RIO puede ofrecer un conjunto de ventajas significativas, desde su capacidad para proporcionar tratamientos inmediatos y dosis precisas hasta la reducción potencial de toxicidad y visitas hospitalarias. A pesar de ello, la implementación enfrenta desafíos considerables, como la necesidad de una coordinación interdisciplinaria con todo el equipo medico y de realizar adaptaciones quirúrgicas, así como la necesidad de adquirir equipamiento específico. Para asegurar el acceso equitativo y ético a esta tecnología se necesitarían protocolos clínicos definidos y una planificación y una coordinación interdisciplinaria cuidadosa con todo el equipo medico.
Recomendaciones
Debido a la baja calidad de la evidencia disponible actualmente no es posible establecer una recomendación ni a favor ni en contra de la RIO en el tratamiento de tumores y metástasis cerebrales resecables.
Dada la incertidumbre sobre el balance riesgo/beneficio (i.e., beneficios inciertos en las variables críticas) junto con la existencia de varios estudios en marcha cuyos resultados estarán disponibles en los próximos años, sería recomendable posponer la decisión sobre su inclusión en cartera de servicios comunes del SNS hasta disponer de una evidencia científica de mayor calidad.
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