Título completo: Efectividad y coste-efectividad de la determinación de las proteínas abeta-42, tau total y tau fosforilada en líquido cefalorraquídeo como biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

Autores: Grupo de Trabajo del Informe de ETS sobre el rendimiento diagnóstico de los Biomarcadores en LCR para la EA.

Persona de contacto: Lilisbeth Perestelo Pérez (lilisbeth.peresteloperez@sescs.es)

Introducción

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más frecuente, representando hasta el 70% de los casos. En España su prevalencia alcanza el 6% en el grupo de mayores de 70 años.
La relevancia sociosanitaria de la EA, el desarrollo de nuevos fármacos, potencialmente modificadores del curso de la enfermedad y la existencia de estrategias terapéuticas para la fase precoz, ha motivado un interés creciente por conocer y diagnosticar mejor los estadios iniciales. Hasta la fecha, la EA solo podía ser diagnosticada cuando el deterioro cognitivo alcanzaba la gravedad suficiente para interferir con la capacidad funcional del paciente (en el ámbito personal, social o profesional). Sin embargo, este umbral clínico puede ser muy variable entre las personas, dependiendo de factores como el rendimiento cognitivo premórbido, el nivel de inteligencia, la complejidad de las actividades diarias, o el nivel de percepción del informador.

Desde un punto de vista operativo formal, el diagnóstico se ha realizado mediante la aplicación de criterios clínicos validados internacionalmente (DSM-IV-TR, CIE-10 o NINDS-ADRDA). Todos se basan en el reconocimiento del síndrome de demencia y en las características clásicas de la demencia tipo Alzheimer, estando más orientados a la exclusión de otras causas no degenerativas de demencia. Sin embargo, y a pesar de la amplia difusión de estos criterios clínicos, se ha demostrado que son poco específicos y sensibles en las fases iniciales de la enfermedad.

El diagnóstico precoz de la EA se considera beneficioso porque, tanto los fármacos disponibles, como las estrategias de rehabilitación cognitiva, pueden ser más eficaces en las fases iniciales de la enfermedad. El conocimiento del diagnóstico en una fase precoz, en la que el paciente mantiene un nivel elevado de autonomía, puede facilitar la previsión y la toma de decisiones de cara al futuro.
Por este motivo existe un justificado interés en conseguir posibles marcadores neuropsicológicos, de imagen, o procedentes de diferentes fluidos corporales, como la sangre o el líquido cefalorraquídeo (LCR), que permitan un diagnóstico precoz de la EA. Hasta el momento los marcadores más estudiados son de tipo biológico y consisten en la cuantificación de proteína tau y el péptido beta-amiloide (Aβ1-42) en el LCR. La sensibilidad de la determinación combinada de la proteína tau y el Aβ1-42 es muy alta, para el diagnóstico de EA. Sin embargo existen problemas en cuanto a su especificidad, ya que la combinación de estos niveles de proteínas en LCR no son exclusivos de la EA y pueden alterarse en otras enfermedades neurodegenerativas causantes de demencia, debida, entre otras causas, a la presencia de copatología. La determinación de marcadores en LCR se ha utilizado como apoyo para el diagnóstico de la EA en la fase precoz, el diagnóstico diferencial con otros procesos causantes de demencia, o con otras situaciones clínicas como el envejecimiento normal, las enfermedades psiquiátricas y la valoración del riesgo de progresión en pacientes con Deterioro Cognitivo Ligero.

Objetivos

Objetivo General

Determinar la efectividad y coste-efectividad de la determinación de las proteínas beta amiloide (Aβ1-42), tau total (T-tau) y tau fosforilada (P-tau) en LCR como biomarcadores de la EA.

Objetivos Específicos

O.1. Determinar el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores en LCR (Aβ1-42, T-tau y P-tau) para el diagnóstico de la EA, en estudios con grupos controles.
O.2. Determinar la eficacia o rendimiento diagnóstico de los biomarcadores en LCR (Aβ1-42, T-tau y P-tau) con el diagnóstico definitivo postmorten de EA.
O.3. Determinar el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores en LCR (Aβ1-42, T-tau y P-tau) para predecir el riesgo de conversión de DCL a EA.
O.4. Determinar el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores en LCR (Aβ1-42, T-tau y P-tau) para el diagnóstico diferencial de la EA con otras causas de demencia: demencia con cuerpos de Lewy (DCLewy), la degeneración lobulo frontotemporal (DLFT), la demencia vascular (DV) y la demencia debida a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (DECJ).
O.5. Evaluar la eficiencia (coste-efectividad) de la determinación de las proteínas Aβ1-42, T-tau y P-tau en LCR como biomarcadores tanto para el diagnóstico precoz como para el dignóstico de confirmación de la EA.

Metodología

Evaluación del rendimiento diagnóstico

Se llevó a cabo una revisión sistemática (RS) de la literatura cientifica, a partir de dos estrategias de búsqueda complementarias centradas en la evaluación del rendimiento diagnóstico (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo) de las proteínas Aβ1-42, T-tau, P-tau en LCR como biomarcadores de la EA. La primera búsqueda electrónica se llevó a cabo sin límite temporal (hasta septiembre de 2012) para identificar RS que incluyeran metanálisis (MA). La segunda búsqueda se centró en estudios primarios publicados desde el año 2002 hasta septiembre de 2012. También se revisaron las evaluaciones económicas y guías de práctica clínica, así como los documentos de consensos de expertos relevantes sobre el tema.
El proceso de selección de los estudios se realizó por 8 revisores. La revisión se hizo por pares, de forma independiente, y en caso de duda y/o desacuerdos se acudió a un tercer revisor. El análisis bibliográfico se complementó con la consulta manual de referencias extraídas de los estudios incluidos, siempre que éstas cumpliesen los criterios de selección establecidos.

La evaluación crítica y extracción de datos, a partir de los estudios incluidos, también se llevó a cabo por 8 revisores, quienes analizaron la calidad de los estudios y el riego de sesgo por pares independientes. La calidad de los MA se valoró en base a la Escala de Oxman y los estudios primarios mediante la escala QUADAS-2.

Para cada objetivo de este trabajo, se realizaron MA adicionales sobre el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores, a partir de aquellos estudios que ofrecieron datos de sensibilidad y especificidad, o donde fue posible calcularlos. Estos análisis se efectuaron tanto para cada uno de los biomarcadores estudiados como para las ratios entre Aβ1-42 y cada uno de los otros dos marcadores.

Evaluación económica

Se realizó una evaluación económica (EE) completa mediante un análisis coste-efectividad (ACE) en el que se compararon dos alternativas diagnósticas para la EA: la determinación de las proteínas abeta-42, tau total y tau fosforilada en LCR como biomarcadores de la EA frente a los criterios clínicos clásicos NINCDS-ADRDA; debido a que no se dispone de datos de sensibilidad y especificidad sobre los nuevos criterios NIA.

Dado que el interés del informe está centrado en el valor diagnóstico de los biomarcadores en LCR, la medida de efectividad empleada fue “casos diagnosticados y tratados adecuadamente”. Se adoptó la perspectiva de análisis del Sistema Nacional de Salud, por lo que sólo se consideraron los costes directos sanitarios.
El modelo desarrollado para el ACE consta de un árbol de decisión con dos ramas principales que representan cada una de las estrategias diagnósticas comparadas. Se analizaron los resultados desde dos escenarios con pacientes de categorías diferentes. En el primer escenario (Escenario 1), se consideró una cohorte hipotética de pacientes mayores de 60 años con criterios de Deterioro Cognitivo Ligero en el momento del diagnóstico. En el segundo escenario (Escenario 2), se supuso una cohorte hipotética de pacientes mayores de 60 años, que cumplían criterios de demencia en el momento de someterse a una de las alternativas diagnósticas.

La estimación de los parámetros del modelo se realizó a partir de la literatura especializada. Se combinaron datos de estudios observacionales y evaluaciones económicas con la opinión de expertos en cada una de las dos alternativas diagnósticas en estudio.

Se aplicó un análisis multivariante y probabilístico mediante simulación de Monte Carlo de 2º orden en el que se utilizaron las distribuciones de probabilidad que más se ajustaban al comportamiento de los parámetros. Para cada uno de los escenarios considerados se realizaron 10.000 simulaciones de Monte Carlo de 2º orden y se representaron gráficamente los pares de soluciones coste-efectividad en el plano coste-efectividad incremental. Posteriormente, se calcularon las curvas de aceptabilidad para cada uno de los escenarios y se aplicaron modelos ANCOVA a los resultados de las simulaciones de Monte Carlo con el objetivo de detectar aquellos parámetros que causaban mayor variabilidad en los resultados del modelo. Los análisis se realizaron con el programa informático TreeAge Pro 2009 Healthcare (TreeAge Software, Inc., EE.UU.) y el paquete estadístico STATA 11.

Resultados

Rendimiento diagnóstico

Revisiones sistemáticas con metanálisis

La búsqueda centrada en RS con MA, proporcionó 1770 referencias, de las que se seleccionaron 63 por título y abstract y finalmente se incluyeron 7: Bloudek et al. (2011), Diniz et al. (2008), Mitchell (2009), Monge-Argilés et al. (2010), Schmand et al. (2010), Sunderland et al. (2003) y van Harten et al. (2011). Estos MA incluyen 130 referencias no repetidas, de las que 72 trataron la comparación EA vs. controles sanos (Aβ1-42: 30; T-tau: 50; P-tau: 26), 23 trabajos compararon DCL-C vs. DCL-E (Aβ1-42: 13; T-tau: 20; P-tau: 15) y 78 artículos analizaron el poder discriminativo entre EA y otras demencias no EA (Aβ1-42: 11; T-tau: 60; P-tau: 41).

Estudios diagnósticos primarios

La búsqueda de estudios primarios proporcionó 1284 referencias, de las que se seleccionaron 352 en base al título y al abstract. Si varios estudios evaluaban la misma muestra, se incluyó el estudio con el mayor tamaño muestral. Al final del proceso, se incluyeron un total de 54 artículos en la revisión (22 transversales y 32 longitudinales), de los que 32 se tuvieron en cuenta para los metanálisis. Los estudios tuvieron seguimientos muy diversos, que oscilaron entre los 6 meses y los 6,8 años.

Evaluación económica

Los resultados del Escenario 1 evidencian que la determinación de marcadores en LCR puede ser una alternativa coste-efectiva, para el diagnóstico de DCL relacionado con la EA. Para este grupo de pacientes, se obtiene una RCEI de -451,65 € [-682,06 €; 1.000,34 €] por diagnóstico acertado. Puede afirmarse que los biomarcadores en LCR son una alternativa coste-efectiva para una disponibilidad a pagar (DAP) en el intervalo 2.000-20.000 €, por diagnóstico acertado. La curva de aceptabilidad en este escenario, nos ofrece unas probabilidades de error muy bajas. Los parámetros que más influyen en el modelo son la sensibilidad de los criterios diagnósticos convencionales y la especificidad de los biomarcadores en LCR para el diagnóstico de EA.
En el Escenario 2, la incertidumbre alrededor de los parámetros del modelo es elevada. En este grupo de pacientes, no se tienen evidencias de que la alternativa de biomarcadores en LCR sea más coste-efectiva que los criterios diagnósticos habituales en términos de eficiencia diagnóstica. LA RCEI en este caso es de 411,57 € y su intervalo de confianza abarca los cuatro cuadrantes del plano coste-efectividad, lo que impide determinar qué técnica es más eficiente. Los parámetros que más influyen en este segundo grupo de pacientes son la especificidad de los biomarcadores y el coste de la punción lumbar.

Conclusiones

Rendimiento diagnóstico

No se ha identificado un patrón claro de superioridad de un biomarcador en LCR o combinación de ellos frente al resto, siendo los niveles de sensibilidad y especificidad alcanzados superiores al 80%, al comparar los resultados entre pacientes con EA y controles sin demencia. Existe evidencia suficiente que demuestra que la disminución de los niveles de Aβ1-42 y el aumento de los niveles de T-tau y/o P-tau constituyen una característica específica de la patología tipo EA. Para predecir la progresión desde DCL a EA, la ratio entre Aβ1-42 y P-tau obtiene el mejor rendimiento diagnóstico, con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 82% cuando se excluye un estudio “outlier”. Sin embargo, estos resultados han de interpretarse con cautela debido al bajo número de estudios incluidos (5 estudios) y la variabilidad en los períodos de seguimiento aplicados. Para el diagnóstico diferencial de EA frente a otras demencias en conjunto, la ratio Aβ1-42/P-tau ha mostrado el mejor rendimiento diagnóstico (sensibilidad del 88% y especificidad del 80%). Los estudios que han comparado la precisión diagnóstica, comparando la EA frente a otras causas de demencia, han comunicado, en general, niveles de sensibilidad para T-tau y P-tau no superiores al 80%.

Evaluación económica

La determinación de las proteínas Aβ1-42, T-tau y P-tau, es una alternativa coste efectiva para el diagnóstico de DCL relacionado con la EA, desde la óptica del SNS, siempre que se asuman los DAP considerados en el análisis. Dado que no existe una DAP definida en nuestro país, estos resultados deben ser tomados con cautela. No se puede concluir, a partir de los resultados de la evaluación económica, que la utilización de biomarcadores sea una alternativa diagnóstica más coste-efectiva que los criterios diagnósticos habituales, en pacientes con diagnóstico clínico de demencia. Es necesario ampliar las investigaciones para evaluar el impacto de la incorporación de esta tecnología. A corto-medio plazo, debe evaluarse el impacto en el manejo clínico de los pacientes y en la cantidad de recursos necesarios. A largo plazo, hay que considerar el resultado del tratamiento precoz en pacientes con DCL relacionado con la EA. Esta información es necesaria para realizar evaluaciones económicas que informen sobre la influencia de este tipo de diagnósticos en los resultados finales de salud (en términos de AVAC o AVG) de los pacientes. A pesar de las pruebas favorables sobre el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores en LCR para la EA, es necesario estandarizar, normalizar y protocolizar los diferentes biomarcadores en LCR para el diagnóstico de la EA, dada la gran variabilidad observada entre los estudios.

Recomendaciones

Aceptando los niveles de DAP supuestos en esta evaluación económica, se recomienda que se acepte, como una alternativa coste-efectiva,  la determinación de las proteínas Aβ1-42, T-tau y P-tau en LCR para el diagnóstico del DCL relacionado con la EA. Los resultados de la evaluación económica no han alcanzado el nivel de evidencia necesario para recomendar el uso de biomarcadores en pacientes con demencia.