Título completo: Determinación por quimioluminiscencia de los anticuerpos contra el dominio I de la beta2 glicoproteína IgG en el síndrome antifosfolipídico

Autores: del Pino Sedeño T, Hernández Yumar A, Valcárcel Nazco C, González Pacheco H, García Pérez L, Torres Castaño A, de Armas Castellano A, González Hernández Y, Infante Ventura D, Abt Sacks A, Rodríguez Rodríguez L, Trujillo Martín E, Barrios del Pino Y, Martín Sánchez JI, González Rodríguez C, Calvo Villas JM, Sáez Comet L, Serrano Aguilar P, Trujillo Martín M

Persona de contacto: Tasmania del Pino Sedeño (tasmania.delpino@sescs.es)

Resumen


Introducción

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es un trastorno autoinmune sistémico de etiología desconocida, caracterizado por el desarrollo de trombosis arterial o venosa, y/o morbilidad durante el embarazo, asociado con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aFL) persistentemente positivos. En concreto, en el SAF son especialmente importante la presencia de tres aFL (anticoagulante lúpico -AL, anticuerpos anticardiolipina -aCL, o anticuerpos anti-beta2 glicoproteína – aβ2GPI). Se calcula que la prevalencia del SAF es inferior al 1% en la población general; y que la tasa de supervivencia a los 10 años tras el diagnóstico es del 80-90%. En este contexto, la estratificación de los/as pacientes mediante grupos de riesgo de desarrollar complicaciones del SAF en el futuro es un aspecto crucial para adoptar medidas de profilaxis primaria en esta población. Con el objetivo de identificar a los/as pacientes con SAF con alto riesgo trombótico y/o morbilidad durante el embarazo, evitar complicaciones futuras, así como el sobretratamiento asociado a éstas, se han desarrollado y comercializado pruebas de laboratorio para la determinación semicuantitativa de los anticuerpos contra el dominio I de la β2GPI IgG (aD1 IgG) por quimioluminiscencia (CLIA) in vitro.

 

Objetivo

 

El objetivo principal del presente informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria es evaluar la efectividad, el coste-efectividad y los aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y de pacientes, y ambientales de la incorporación de la determinación por CLIA de los aD1 IgG en la identificación de los/as pacientes con SAF con alto riesgo trombótico y/o morbilidad, durante el embarazo.

 

Metodología

Efectividad

Se realizó una revisión sistemática (RS) de la literatura publicada hasta septiembre de 2022 en las siguientes bases de datos: Medline, EMBASE y Cochrane. La estrategia de búsqueda exhaustiva desarrollada incluyó vocabulario controlado y términos en texto libre. La búsqueda se completó con el examen manual del listado bibliográfico de los artículos incluidos, así como con la comprobación en Google Scholar de los estudios que citan a los estudios seleccionados.

Se seleccionaron estudios originales publicados en inglés o español que evaluaran la efectividad de la determinación por CLIA de los aD1 IgG en la identificación de los/as pacientes con SAF con alto riesgo trombótico y/o de morbilidad durante el embarazo. Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA). En su defecto, se consideraron los ensayos clínicos no aleatorizados (ECnA) y los estudios observacionales con grupo control. En ausencia adicional de esta evidencia, se planteó realizar una evaluación únicamente de la validez diagnóstica de la prueba, para la cual se considerarían estudios de rendimiento diagnóstico y estudios longitudinales prospectivos y retrospectivos que desarrollen y/o validen modelos pronósticos.

Las medidas de resultado consideradas fueron: cambio en la decisión de tratamiento, estratificación del riesgo paciente, comorbilidad, eventos trombóticos, morbilidad y mortalidad de la madre, mortalidad prenatal, perinatal y postnatal, calidad de vida relacionada con la salud y otros resultados informados por los/as pacientes o experiencias del cuidado informadas por los/as pacientes. En caso de tener que recurrir a los estudios de rendimiento diagnóstico, se consideraron los siguientes tipos de resultados: sensibilidad, especificidad y área bajo la curva ROC (AUC).

Para evaluar el riesgo de sesgo de los ECA se consideró utilizar la herramienta RoB-2 (55) y para los estudios no aleatorizados la herramienta ROBINS-I (56), ambas desarrolladas por la Colaboración Cochrane. En caso de incluir estudios de pronóstico o rendimiento diagnóstico, el riesgo de sesgo de los estudios incluidos fue evaluado de acuerdo a la escala QUIPS o QUADAS-2, respectivamente.

Se realizó síntesis cuantitativa de los resultados mediante meta-análisis y se evaluó el riesgo de sesgo de publicación usando el programa estadístico STATA en su versión 17.

La evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de la recomendación se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Coste-efectividad

La búsqueda bibliográfica realizada para evaluar la efectividad, descrita anteriormente, incluyó también la búsqueda de evaluaciones económicas realizadas en paralelo a estudios primarios o consistentes en modelos económicos, que informasen de alguno de los siguientes resultados: ratio coste-efectividad incremental (RCEI), ratio coste-utilidad incremental, costes expresados en unidades monetarias, beneficios expresados en años de vida ajustados por calidad (AVAC), años de vida ganados (AVG), unidades monetarias o cualquiera de las medidas de resultado citadas en el apartado de efectividad. Dos revisoras (economistas) realizaron la selección de las referencias identificadas. Se consideró utilizar el listado de criterios de Drummond et al. y la guía de recomendaciones de López-Bastida et al. para la valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones económicas seleccionadas. Finalmente, se consideró realizar una síntesis narrativa de los resultados.

Además, se realizó un análisis de costes en el que se comparó una estrategia diagnóstica de SAF de alto riesgo trombótico y/o morbilidad durante el embarazo, consistente en la determinación por CLIA de los aD1 IgG, junto con los aFL clásicos, mediante el ensayo de veneno de víbora Russel diluido, el tiempo de tromboplastina parcial activada y el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas, frente a la práctica clínica habitual en España (determinación de los aFL clásicos). Para ello, se diseñó un árbol de decisión con un horizonte temporal de 3 meses desde la perspectiva del SNS. Se incluyeron únicamente costes directos sanitarios (costes de las pruebas y del personal de laboratorio), expresados en euros de 2022 y sin aplicar tasa de descuento. La población diana fueron pacientes de 15 a 50 años con sospecha de SAF de alto riesgo. La incertidumbre en torno a los parámetros y la robustez de los resultados se evaluaron a través de análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico.

De forma adicional, se estimó el impacto presupuestario que la implantación de esta estrategia diagnóstica supondría para el SNS. El horizonte temporal de este análisis fue de tres años y se evalúo su sensibilidad ante variaciones en la población susceptible de iniciar el procedimiento diagnóstico y el coste del CLIA.

Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y de pacientes, y ambientales

El alcance de la evaluación de estos aspectos partió de la misma población, intervención y comparación descrita anteriormente para la evaluación de la efectividad y coste efectividad. Se realizaron búsquedas en las mismas bases de datos electrónicas. Se planteó la síntesis narrativa de los resultados teniendo en cuenta criterios de relevancia y coherencia de los resultados.

 

Resultados

Efectividad

No se localizaron ECA, ECnA, estudios observacionales con grupo control, ni estudios que validen modelos pronósticos que pudieran ser finalmente incluidos de acuerdo con los criterios de selección pre-establecidos.

Se seleccionaron doce estudios de rendimiento diagnóstico con un total de 3.570 pacientes reclutados, de los cuales 1.512 (42,25%) presentaron un diagnóstico de SAF y 1.140 (31,85%) de SAF de alto riesgo trombótico u obstétrico. El 34,25% de los/las pacientes presentó un evento trombótico (N= 1.226), mientras que el 21,39% de las mujeres desarrolló un evento obstétrico (N= 543).

En todos los estudios se realizó determinación por CLIA de los aD1, así como de los aFL clásicos para identificar a pacientes con SAF con alto riesgo trombótico y/o morbilidad en el caso de embarazo. Sin embargo, tan solo un estudio evaluó la determinación por CLIA de los aD1 IgG junto a la determinación de los aFL clásicos, mientas que el resto de los estudios evaluó la determinación por CLIA de los aD1 IgG de manera aislada.

Con la determinación por CLIA de los aD1 IgG junto a los aFL clásicos, para el punto de corte de 20 CU, se obtuvo una sensibilidad de 16% (IC95%: 11% a 21%; I²= NA; k= 1; n= 851) y 15% (IC95%: 9% a 22%; I²= NA; k= 1; n= 481), y una especificidad del 97% (IC95%: 11% a 21%; I²= NA; k= 1; n= 851) y del 94% (IC95%: 91% a 96%; I²= NA; k= 1; n= 481) para los eventos trombóticos y obstétricos, respectivamente.

Con la determinación por CLIA de los aD1 IgG de manera aislada para las manifestaciones trombóticas y obstétricas, los análisis mostraron una sensibilidad de 29% (IC95%: 18% a 41%; I²= 0%; k= 6; n= 1.545) y 48% (IC95%: 38% a 59%; I²= 0%; k= 3; n= 690); y una especificidad de 60% (IC95%: 38% a 79%; I²= 0%; k= 6; n= 1.545) y 72% (IC95%: 26% a 94%; I²= 95,30; k= 3; n= 690), respectivamente. El AUC se situó en el 34% (IC95%: 30% a 39%; %; I²= 0%; k= 6; n= 1.545) para los eventos trombóticos y 52% (IC95%: 47% a 56%; I²= 95,30; k= 3; n= 690) para los obstétricos.

No se detectó sesgo de publicación en los análisis realizados. La calidad global de la evidencia fue considerada baja.

Coste-efectividad

No se identificó ninguna evaluación económica que cumpliera los requisitos establecidos.

El análisis de costes puso de manifiesto que la estrategia evaluada (determinación de los aD1 IgG junto con los aFL clásicos) supone un mayor coste por paciente que la práctica clínica habitual en España (determinación de los aFL clásicos). El coste de estas se sitúa en 194,38 y 170,34 euros por paciente, respectivamente, y una diferencia incremental de 24,04 euros. Los análisis de sensibilidad confirmaron la robustez de los resultados del caso base.

Por su parte, la implementación de esta tecnología supondría un impacto presupuestario neto de 17,29 millones de euros, para el SNS en España, si se considera un horizonte temporal de tres años.

Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y de pacientes, y ambientales

No se identificó ningún estudio en el que se consideraran aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y de pacientes, y ambientales relacionados con la tecnología evaluada.

 

Conclusiones

 

A partir de la RS sobre efectividad y coste-efectividad, la evaluación económica y el análisis de los aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y de pacientes, y ambientales realizado para el presente informe de ETS, se pueden establecer las siguientes conclusiones sobre la incorporación de la determinación por CLIA de los aD1 IgG en la identificación de los/as pacientes con SAF con alto riesgo trombótico y/o morbilidad durante el embarazo:

  • La mejor evidencia disponible para la efectividad proviene de 12 estudios (N= 3.572) de rendimiento diagnóstico. Solo un estudio comparó la determinación por CLIA de los aD1 IgG junto a la determinación de los aFL clásicos frente a la determinación únicamente de los aFL clásicos, mientas que el resto de los estudios evaluó la determinación por CLIA de los aD1 IgG de manera aislada. Esta evidencia permite establecer las siguientes conclusiones:

Determinación por CLIA de los aD1 IgG junto a la determinación de los aFL clásicos

  • Para la identificación de pacientes con alto riesgo de eventos trombóticos, con un punto de corte de 20 CU, la determinación conjunta de los aD1 IgG con los aFL clásicos mostró una sensibilidad del 16% (134 de cada 1.000 pacientes evaluados son clasificados incorrectamente como de bajo riesgo trombótico y de cada 160 pacientes con alto riesgo trombótico) y una especificidad del 97% (25 de cada 1.000 pacientes evaluados clasificados incorrectamente como alto riesgo trombótico y de cada 840 con bajo riesgo trombótico) (calidad de la evidencia: baja ⊕⊕⊖⊖).
  • Para los eventos obstétricos, con un punto de corte de 20 CU, la determinación conjunta de los aD1 IgG con los aFL clásicos mostró una sensibilidad del 15% (140 de cada 1.000 pacientes evaluadas clasificadas incorrectamente como bajo riesgo obstétrico y de los 165 pacientes con alto riesgo obstétrico) y una especificidad del 94% (50 de cada 1.000 pacientes evaluadas clasificadas incorrectamente como alto riesgo obstétrico y de los 835 con bajo riesgo obstétrico) (calidad de la evidencia: baja ⊕⊕⊖⊖).

Determinación por CLIA de los aD1

  • Con un punto de corte para la positividad de los aD1 IgG entre 13,80 y 32,40 CU, la sensibilidad y especificidad de la determinación por CLIA de los aD1 IgG de manera aislada para la identificación del alto riesgo de evento trombótico, es del 29% (114 de cada 1.000 pacientes evaluados clasificados incorrectamente como bajo riesgo trombótico y de los 160 pacientes con alto riesgo trombótico) y 60% (336 de cada 1.000 pacientes evaluados clasificados incorrectamente como alto riesgo trombótico y de los 840 con bajo riesgo trombótico), respectivamente (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖).
  • Con un punto de corte para la positividad de los aD1 IgG entre 14,20 y 32,40 CU, la sensibilidad y especificidad de la determinación por CLIA de los aD1 IgG de manera aislada para la identificación del alto riesgo de evento trombótico, es del 48% (86 de cada 1.000 pacientes evaluados clasificados incorrectamente como bajo riesgo obstétrico y de los 165 pacientes con alto riesgo obstétrico) y 72% (243 de cada 1.000 pacientes evaluados clasificados incorrectamente como alto como alto riesgo obstétrico y de los 835 pacientes con alto riesgo obstétrico y de los 835 pacientes con bajo riesgo obstétrico), respectivamente (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖).
  • No se identificó ninguna evaluación económica que cumpliera los requisitos establecidos.
  • El análisis de costes muestra que, desde la perspectiva del SNS, la estrategia diagnóstica que incluye la identificación de los aD1 IgG, junto con los aFL clásicos, es más costosa que la práctica clínica habitual (194,38 y 170,34 €/paciente, respectivamente), con una diferencia incremental de 24,04 € por paciente.
  • El análisis de impacto presupuestario determina que la implantación de esta estrategia diagnóstica supondría un impacto presupuestario neto de 17,29 millones de euros para el SNS, si se considera un horizonte temporal de tres años.
  • No se identificó evidencia sobre los aspectos ético, legal, organizacional, social y de perspectiva de pacientes relacionados con la implementación de la tecnología evaluada.
  • No se identificó evidencia sobre el posible impacto ambiental generado por la fabricación, transporte, utilización y reciclaje o eliminación de la tecnología.

 

Palabras clave: Síndrome antifosfolipídico; Dominio I; anticuerpos anti-beta2 glicoproteína IgG; evento trombótico; evento obstétrico; diagnóstico; pronóstico; revisión sistemática

 

 

DOCUMENTOS:

  1. Informe completo: