Título completo: Efectividad y seguridad de las alternativas terapéuticas frente a las ataxias degenerativas.

Código: SESCS Num. 2006/18

Autores: Serrano Aguilar P, Montón Alvarez F, Trujillo Martín M, Carrillo Fumero R, González Marrero J, Ramos Goñi JM, Regalado Barrios M, Rojas Pérez E, González López A.

Resumen


Introducción:

Las Ataxias Degenerativas son un grupo heterogéneo de enfermedades raras hereditarias con diversos patrones de herencia y con muchos genes y loci genéticos implicados. En general, su prevalencia en España es de 20,2 casos/100.000 habitantes. Las ataxias degenerativas se caracterizan por una progresiva degeneración del cerebelo, la médula espinal, las vías espinocerebelosas y, en ocasiones, los nervios periféricos, con un deterioro creciente del habla, de la marcha, la deglución y la coordinación de las extremidades. En la mayoría de los pacientes, la muerte prematura se produce como resultado de otras complicaciones asociadas, como la cardiomiopatía en la ataxia de Friedreich.
Además de la incertidumbre acerca del origen de estas enfermedades, el mayor problema sigue siendo la ausencia de tratamientos de eficacia probada. En España, estas limitaciones parecen estar contribuyendo a la presencia de variaciones en la indicación y el acceso a las diferentes opciones de tratamiento disponibles, es decir, farmacológico, de rehabilitación y de apoyo psicológico.

Objetivo:

El objetivo fundamental de este estudio es el de evaluar la efectividad, la seguridad y el uso adecuado de de las diferentes alternativas terapéuticas disponibles en el tratamiento de los pacientes con ataxias degenerativas, con la finalidad de contribuir a homogeneizar en España el manejo integral de estos pacientes, reduciendo posibles variaciones no justificadas en los estilos de práctica clínica, así como informar sobre el estado actual de la investigación en la búsqueda de nuevas terapias.

Metodología:

Revisión sistemática de la literatura publicada sin límite de fecha y hasta marzo del 2007 en las bases de datos Medline, Embase, Central y CRD (Centre for Reviews & Dissemination). Se aplicó una estrategia de búsqueda que incluyó vocabulario controlado, términos en texto libre y la utilización de la Estrategia Cochrane de Búsqueda Sensible de ensayos controlados aleatorios. Además, se realizó un examen de las referencias de los artículos incluidos. Se seleccionaron artículos originales publicados en cualquier idioma de ensayos clínicos o series de casos de tres o más casos con al menos seis meses de seguimiento, que evalúen los efectos de los tratamientos de rehabilitación, psicológicos y farmacológicos en pacientes con ataxia degenerativa. Las medidas de resultados consideradas fueron el estado clínico, los factores basados en el paciente y el coste económico. La valoración de la calidad de los ensayos clínicos incluidos en la revisión se realizó aplicando los criterios de Jadad. La gran heterogeneidad de los estudios no permitió la realización de meta-análisis y, por tanto, la presentación de los resultados se realizó de manera narrativa junto a tablas de descripción de los artículos.

Esta revisión sistemática sirvió para informar a un grupo de expertos, quienes, mediante la metodología RAND de consenso, establecieron los estándares de utilización apropiada de las diferentes alternativas terapéuticas disponibles en el tratamiento de los pacientes con ataxias degenerativas. Se invitó a participar en el panel a 12 profesionales de distintas especialidades médicas (neurólogos, cardiólogos, pediatras y rehabilitadores). Se elaboró una lista de escenarios clínicos específicos que clasificaban a los pacientes con AD en grupos clínicos homogéneos. Estos escenarios clínicos se asociaron con aquellas opciones terapéuticas sobre las que existe alguna evidencia científica de eficacia/efectividad. Los miembros del grupo evaluaron dos veces cada una de las asociaciones posibles escenario clínico-tratamiento, en un proceso iterativo en dos rondas. En la primera ronda los panelistas trabajan de forma individual y sin interacción con los demás panelistas. Tras el análisis estadístico de los datos obtenidos, se celebra una reunión con todos los panelistas (segunda ronda) para discutir los escenarios y las puntuaciones obtenidas en la primera ronda, haciendo hincapié en los escenarios de menor acuerdo. A continuación, los panelistas vuelven a evaluar los diferentes escenarios en la misma reunión.

Resultados:

En la revisión sistemática, se incluyeron 25 estudios de un total de 4827 inicialmente identificados. Todos los estudios incluidos fueron de tamaño de muestra pequeña, un amplio rango de edad y de baja calidad científica, con solo 10 ensayos clínicos aleatorizados que recibieron una valoración de la calidad de 3-5/5 de acuerdo al criterio de Jadad y 1 ensayo clínico no aleatorizado. Los restantes 14 estudios son series de casos. Solo uno de los estudios incluidos ofrece información sobre rehabilitación física en pacientes con AD y ninguno sobre terapia psicológica. Los demás estudios seleccionados (25) informan sobre diferentes efectos de las terapias farmacológicas, incluyendo idebenona (5), fisostigmina (2), fosfatidilcolina (1), 5-hidroxitriptofano (5), buspirona (1), amantadina (3), acetozalamida (1), 4-aminopiridina (1), Coenzima Q10 y vitamina E (1), sulfametoxazol-trimetoprima (1), L-carnitina (2) y vigabatrina (1). El tipo de ataxia más estudiada entre los estudios incluidos es la ataxia de Friedreich (20/25).

Nueve expertos participaron en el panel. Se elaboraron 308 escenarios clínicos diferentes organizados en 3 capítulos, con un total de 1396 asociaciones escenario-tratamiento a evaluar. Los puntos de consenso alcanzado fueron los siguientes:

• En pacientes con AF que presentan miocardiopatía hipertrófica y/o insuficiencia respiratoria, es adecuado el empleo de idebenona.
• El uso de 5-HTP, de amantadina o de fisostigmina no es adecuado para el tratamiento de la AF.
• Se considera adecuado el uso de la 4-aminopiridina en el tratamiento de la AE2, excepto para pacientes con ataxia intercrítica y sin inestabilidad a la marcha.
• El empleo de la acetozalamida, de la L-carnitina o de la fisostigmina no se recomienda para el tratamiento de las ataxias autosómicas recesivas no Friedreich y las ataxias autosómicas dominantes (SCAs).

Conclusiones:

Los estudios de calidad científica disponibles que informen de la eficacia y seguridad de los tratamientos frente a los numerosos tipos de ataxias degenerativas son escasos.

A pesar de la eficacia potencial de la fisostigmina frente al placebo para retrasar la afectación neurológica de los pacientes con AF y OPCA, su relevancia clínica es casi imperceptible. Para el panel de expertos, el uso de la fisostigmina no es adecuado para el tratamiento de la AF, de las ataxias autosómicas recesivas no Friedreich y las ataxias autosómicas dominantes (SCAs).

Existe evidencia de que el 5HTP es más eficaz que el placebo en la evolución de la afectación neurológica de los pacientes con AF, OPCA y AC. Sin embargo, por parte del panel de expertos, hubo consenso en no recomendar su uso para el tratamiento de la AF. La posible casos. Solo uno de los estudios incluidos ofrece información sobre rehabilitación física en pacientes con AD y ninguno sobre terapia psicológica. Los demás estudios seleccionados (25) informan sobre diferentes efectos de las terapias farmacológicas, incluyendo idebenona (5), fisostigmina (2), fosfatidilcolina (1), 5-hidroxitriptofano (5), buspirona (1), amantadina (3), acetozalamida (1), 4-aminopiridina (1), Coenzima Q10 y vitamina E (1), sulfametoxazol-trimetoprima (1), L-carnitina (2) y vigabatrina (1). El tipo de ataxia más estudiada entre los estudios incluidos es la ataxia de Friedreich (20/25).

Nueve expertos participaron en el panel. Se elaboraron 308 escenarios clínicos diferentes organizados en 3 capítulos, con un total de 1396 asociaciones escenario-tratamiento a evaluar. Los puntos de consenso alcanzado fueron los siguientes:

• En pacientes con AF que presentan miocardiopatía hipertrófica y/o insuficiencia respiratoria, es adecuado el empleo de idebenona.
• El uso de 5-HTP, de amantadina o de fisostigmina no es adecuado para el tratamiento de la AF.
• Se considera adecuado el uso de la 4-aminopiridina en el tratamiento de la AE2, excepto para pacientes con ataxia intercrítica y sin inestabilidad a la marcha.
• El empleo de la acetozalamida, de la L-carnitina o de la fisostigmina no se recomienda para el tratamiento de las ataxias autosómicas recesivas no Friedreich y las ataxias autosómicas dominantes (SCAs).

Conclusiones:

Los estudios de calidad científica disponibles que informen de la eficacia y seguridad de los tratamientos frente a los numerosos tipos de ataxias degenerativas son escasos.

A pesar de la eficacia potencial de la fisostigmina frente al placebo para retrasar la afectación neurológica de los pacientes con AF y OPCA, su relevancia clínica es casi imperceptible. Para el panel de expertos, el uso de la fisostigmina no es adecuado para el tratamiento de la AF, de las ataxias autosómicas recesivas no Friedreich y las ataxias autosómicas dominantes (SCAs).

Existe evidencia de que el 5HTP es más eficaz que el placebo en la evolución de la afectación neurológica de los pacientes con AF, OPCA y AC. Sin embargo, por parte del panel de expertos, hubo consenso en no recomendar su uso para el tratamiento de la AF. La posible asociación entre este fármaco y el síndrome potencialmente fatal de eosinofilia-mialgia aún no ha sido aclarada.

La evidencia disponible de eficacia para la Lcarnitina y creatina sobre la evolución de la afectación neurológica en los pacientes con AD sugiere que el valor clínico de estas sustancias es casi irrelevante en los pacientes con AF e ILOCA. El empleo de la L-carnitina no es recomendado por el panel de expertos para el tratamiento de las ataxias autosómicas recesivas no Friedreich y las ataxias autosómicas dominantes (SCAs).

Existe evidencia suficiente de que la idebenona es más eficaz que el placebo para frenar y revertir, ecocardiográficamente, la miocardiopatía hipertrófica asociada a la AF. El panel de expertos recomienda el empleo de idebenona en pacientes con AF que presentan miocardiopatía hipertrófica y/o insuficiencia respiratoria.

A pesar de que la evidencia sobre la efectividad de la 4-aminopiridina en el tratamiento de la AE2 es muy limitada, el panel de expertos considera adecuado su uso, excepto para pacientes con ataxia intercrítica y sin inestabilidad a la marcha. El grupo de expertos considera apropiado el ensayo terapéutico con acetazolamida para el tratamiento de las Ataxias Episódicas. Sin embargo, el empleo de la acetozalamida no se recomienda para el tratamiento de las ataxias autosómicas recesivas no Friedreich y las ataxias autosómicas dominantes (SCAs).

Para el panel de expertos, el uso de la amantadina no es adecuado para el tratamiento de la AF.

No existe información válida disponible sobre el valor real de la rehabilitación física y el apoyo psicoterápico, como tratamientos adyuvantes en las AD. Sin embargo, el panel de expertos considera adecuado el empleo de tratamiento logo-foniátrico en aquellos escenarios clínicos con alteración del lenguaje.

Para los medicamentos incluidos en esta revisión que han mostrado algún grado de eficacia, no se ha informado de efectos adversos relevantes.

Informe Final 2006 Nº 18 en PDF