Título completo: Seguridad, efectividad clínica y coste-efectividad de intervenciones para la prevención del delirium en el ingreso hospitalario.

Autores: León Salas B, Trujillo Martín MM, Linertová R, Toledo Chávarri A, Martínez del Castillo LP, García García J, Pérez Ros P, Cruz Orduña I, Rivas Ruiz F, Pérez Báez IA, de Pascual Medina AM, Delgado Rodríguez J, Benítez Rosario MA, González Guillermo T, Rodríguez Rodríguez L, Serrano Aguilar P.

Persona de contacto: Beatriz León Salas (beatriz.leonsalas@sescs.es)

Introducción

El delirium, también conocido como estado mental alterado, síndrome confusional agudo, agitación nocturna, encefalopatía o síndrome orgánico cerebral agudo, es un síndrome causado por diferentes factores y con varias formas de presentación. Tiene un comienzo agudo y curso fluctuante, que puede durar varios días o incluso semanas. Su característica clínica fundamental es una alteración de la atención acompañada de una disfunción cognitiva (alteración de memoria, orientación, percepción, razonamiento). Puede acompañarse de síntomas conductuales (ansiedad, agresividad, hipomanía) o cambios autonómicos (sudoración, frialdad).El delirium es el segundo síndrome más prevalente en el ámbito hospitalario después de la depresión y se presenta entre 14% y 56% de los pacientes ingresados. En este ámbito los pacientes con mayor riesgo de presentar delirium son los ancianos, los pacientes quirúrgicos en el periodo postoperatorio y aquellos que tienen una enfermedad en fase terminal.

La prevención del delirium debe ser una prioridad en el ámbito hospitalario, ya que se trata de un síndrome con un gran impacto en los resultados en salud y que podría prevenirse en el 30-40% de los casos. Dado su carácter multifactorial, existen diversas intervenciones de prevención: farmacológicas, no farmacológicas, perioperatorias y multicomponente. La función de estas intervenciones es tratar de modificar aquellos factores de riesgo de delirium que son modificables y que están relacionados con la atención hospitalaria, como el uso de restricción física, uso de medicación, deshidratación, malnutrición, discapacidad sensorial, dolor, estreñimiento, entre otros. 

Objetivos

El objetivo principal del presente informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) es evaluar la seguridad, efectividad clínica y coste-efectividad de intervenciones para la prevención del delirium en personas de 65 o más años en el ingreso hospitalario.

Metodología

Efectividad y seguridad

Se realizó una revisión sistemática (RS) de la literatura científica publicada. Se consultaron las siguientes bases de datos(fecha búsqueda: desde 2015 a marzo 2019): MEDLINE, EMBASE, WOS y CENTRAL. Se aplicó y adaptó una estrategia de búsqueda exhaustiva diseñada por la Colaboración Cochrane en dos RS previas que incluyó vocabulario controlado y términos en texto libre. La búsqueda se completó con el examen manual del listado bibliográfico de RS e informes de ETS previos. Se seleccionaron estudios originales publicados en inglés o español que evaluaran intervenciones para la prevención del delirium. Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizados en pacientes de 65 o más años en el ámbito hospitalario.

Las medidas de resultado consideradas fueron: incidencia de delirium, duración del delirium, gravedad del delirium, mortalidad, estancia media hospitalaria, retorno a la vida independiente, estado cognitivo, calidad de vida relacionada con la salud, eventos adversos, consumo de medicamentos psicotrópicos, caídas, necesidad de sujeción, úlceras por presión, infeccionesy otras complicaciones. Las variables de resultado consideradas críticas para la toma de decisiones por parte del grupo de trabajo del presente informe fueron: incidencia de delirium, duración del delirium, gravedad del delirium, mortalidad, estancia media hospitalaria y retorno a la vida independiente.

Las limitaciones metodológicas de los estudios incluidos fueron evaluadas de acuerdo a los criterios de la colaboración Cochrane. Se realizó una síntesis cuantitativa de los resultados mediante meta-análisis usando el programa estadístico Review Manager (RevMan). La evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de las recomendaciones se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Coste-efectividad

Se realizó una RS. Se llevó a cabo una búsqueda específica de evaluaciones económicas en las mismas bases de datos electrónicas que para la búsqueda de efectividad y seguridad sin limitación temporal. Se consideraron evaluaciones económicas completas que evaluaran intervenciones para la prevención del delirium. Los criterios de inclusión respecto a participantes, intervención y comparador fueron los mismos que los de la RS de efectividad y seguridad.

Adicionalmente, se realizó un análisis de coste-efectividad de una intervención multicomponente para prevenir delirium en personas mayores hospitalizadas, con el fin de aportar la evidencia más actual desde el punto de vista del Sistema Nacional de Salud (SNS). La información se sintetizó en un modelo tipo árbol de decisiones con el horizonte temporal de un año. Los costes se expresaron en euros de 2019. El modelo recoge las consecuencias económicas y sobre la calidad de vida de los siguientes eventos: episodio de delirium, úlceras por presión, demencia de nueva aparición, nueva institucionalización, hospitalización prolongada, muerte intrahospitalaria y muerte un año después del alta hospitalaria.

Aspectos organizativos, éticos, sociales, legales y relacionados con los pacientes
El alcance de la evaluación de estos aspectos partió de la misma población, intervención y comparación descrita anteriormente para la evaluación de la seguridad, efectividad clínica y coste efectividad. Se realizaron búsquedas sistemáticas de artículos en las bases de datos electrónicas EMBASE, Medline y Web of Science (WOS), desde 2009 hasta abril de 2019. Se ha realizado una síntesisnarrativa para la redacción de los resultados teniendo en cuenta criterios de relevancia, coherencia y triangulación de datos y/o fuentes.

Resultados

Efectividad y seguridad

Un total de 49ECA pudieron ser finalmente incluidos de acuerdo con los criterios de selección pre-establecidos, con un total de 12.081 participantes: 25 ECA sobre intervenciones farmacológicas, 12 intervenciones perioperatorias, 10 intervenciones multicomponente (combinación de dos o más de las anteriores) y 2 intervenciones no farmacológicas. La duración media del ingreso hospitalario fue 6,2 ± 2,3 días y varió entre un mínimo de 3 días y un máximo de 14 días. El porcentaje de hombres y mujeres participantes en los estudios fue casi similar (45,4% hombres y 55,6% mujeres) y la edad media se situó en 78,2 años (DE: 4,4).Nueve estudios se realizaron en pacientes de medicina general, 36 estudios en pacientes de cirugía y 4 estudios en pacientes de unidad de cuidados intensivos (UCI).

La calidad global de la evidencia fue considerada muy baja.

Según los resultados para las intervenciones farmacológicas, el grupo de hipnóticos y sedantes fue el único que redujo la incidencia de delirium en un 46% (13 estudios; RR=0,54; IC95%=0,36 a0,80; P=0,002; I²=75%).En el análisis realizado por tipo de fármaco se observó que sólo ciertos fármacos reducen la incidencia de delirium durante la hospitalización frente al tratamiento estándar/placebo. Tal es el caso de la dexmedetomidina (6 estudios) que redujo la incidencia del delirium en un 48%, la rivastigmina (1 estudio) en un 64%, la olanzapina (1 estudio) en un 64%, y el ramelteón (1 estudio) en un 91%. Aunque estos hallazgos parecen prometedores, se han de valorar con cautela en el caso de la rivastigmina, la olanzapina y el ramelteón debido al reducido número de estudios. Además, el ramelteón no está autorizado ni por la European Medicines Agency (EMA) ni por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).

Las intervenciones perioperatorias destinadas a limitar la utilización de opiáceos (2 estudios; RR=0,50; IC95%=0,29 a0,86; P=0,01; I²=0%) y las intervenciones que controlan (disminuyen) la intensidad de la anestesia general (3 estudios; RR=0,77; IC95%=0,59 a0,99; P=0,04; I²=31%) también redujeron la incidencia de delirium en un 50% y 33%, respectivamente.

Por último, las intervenciones multicomponente (10 estudios; RR=0,62; IC95%=0,54 a0,72; P<0,00001; I²=0%) disminuyeron la incidencia de delirium en un 38% frente al cuidado habitual. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el resto de intervenciones.

Respecto al resto de variables críticas, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las intervenciones estudiadas y la atención habitual, con excepción del uso de la dexmedetomidina, que redujo la duración del delirium en 0,70 días (2 estudios; MD= -0,70; IC95%=-1,03 a-0,37; P<0,001; I²=0%) y las intervenciones multicomponente, que redujeron tanto la duración del delirium en 1,2 días (6 estudios; MD=-1,18; IC95%=-1,95 a-0,40; P=0,003; I²=0%) como su gravedad (3 estudios; SMD=-0,98; IC95%=-1,46 a-0,49; P<0,0001; I²=0%).

Coste-efectividad

Se identificaron dos estudios económicos publicados que compararon cada uno de ellos una intervención multicomponente para la prevención del delirium frente al cuidado habitual. Estos estudios se realizaron en el contexto de la elaboración de una guía de práctica clínica sobre la prevención y manejo del delirium publicada por NICE en 2010. Los autores de ambos estudios concluyeron quela intervención multicomponente se asoció con un coste promedio más bajo y beneficio más alto que el cuidado habitual, siendo estrategias dominantes.

No se identificaron evaluaciones económicas de otro tipo de intervenciones para la prevención del delirium.

En el análisis económico realizado para el contexto del sistema sanitario de nuestro país, se basó en una intervención multicomponente que cubría cuatro componentes (cuidado individualizado, formación del personal, estimulación cognitiva y movilización). Teniendo en cuenta el horizonte temporal de un año desde el alta hospitalaria, el resultado del análisis económico fue un coste promedio por paciente de 7.282 € para la estrategia de una intervención preventiva multicomponente, que resultó 140 € por paciente más cara que los cuidados habituales. La ratio de coste-efectividad incremental (RCEI) al comparar la intervención multicomponente con los cuidados habituales fue de 21.391 €/años de vida ajustados por calidad (AVAC), lo que estuvo por debajo del umbral de aceptabilidad de España y por lo tanto la estrategia de la intervención preventiva se consideró coste-efectiva.
Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales

Para la evaluación de estos aspectos se consideraron 24 estudios.

En España existe heterogeneidad en el acceso a intervenciones para la prevención del delirium.

En gran medida los factores de riesgo del delirium hospitalario son factores iatrogénicos modificables, como son los asociados con el uso de dispositivos de restricción física y el manejo de la agitación. Partiendo del principio ético de no maleficiencia, se deben promover intervenciones seguras y efectivas para tratar de modificarlos.

Las consecuencias del delirium durante la hospitalización son graves. El delirium está asociado con aumento de la mortalidad, mayor estancia hospitalaria, aumento de complicaciones, mayor probabilidad de institucionalización y dependencia, además de un deterioro de la calidad de vida. El delirium impacta tanto en las personas que lo sufren como en sus cuidadores y los profesionales sanitarios que los atienden.

Los ECA incluidos en esta revisión fueron realizados en el marco de servicios hospitalarios concretos y mostraron que su implementación es factible en este contexto. Un estudio sobre la expansión de la intervención multicomponente propuesta por la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, el programa Hospital Elder Life Program(HELP)desde un servicio específico al conjunto de un hospital encontró muchos desafíos de escalabilidad y sostenibilidad.

Conclusiones

A partir de la RS, la evaluación económica y el análisis de los aspectos organizativos, éticos, sociales, legales y relacionados con los pacientes realizado para el presente informe de ETS, se pueden establecer las siguientes conclusiones sobre las intervenciones de prevención del delirium en personas de 65 o más años en el ingreso hospitalario:

• La mejor evidencia disponible sobre efectividad y seguridad clínica de las intervenciones para la prevención del delirium proviene de 49 ECA.
• La evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de intervenciones farmacológicas para la prevención del delirium consistente en 25 ECA que estudian un amplio número de fármacos diferentes (13 sobre hipnóticos/sedantes, 4 antipsicóticos, 2 inhibidores de la colinesterasa, 2 antiinflamatorios, 1 opioides, 1 antiepilépticos, 1 psicoestimulantes/nootrópicos, 1 hierba medicinal japonesa). Esta permite establecer que:
• La combinación de resultados de los estudios mostró que el grupo de fármacos incluidos como hipnóticos/sedantes redujo la incidencia de delirium (P<0,05). De cada 1.000 pacientes intervenidos con hipnóticos/sedantes se previno el delirium en 103 pacientes (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖).El resto de grupos de fármacos evaluados no presentaron diferencias estadísticamente significativas en incidencia del delirium respecto al grupo control (P>0,05): inhibidores de la colinesterasa (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖), antipsicóticos (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖), opioides (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖), antiepilépticos (calidad de la evidencia: moderada ⊕⊕⊕⊖), antiinflamatorios (calidad de la evidencia: baja⊕⊕⊖⊖) y psicoestimulantes/nootrópicos (calidad de la evidencia: muy baja ⊕⊖⊖⊖).
• No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las variables gravedad del delirium, mortalidad, estancia en el hospital y retorno a la vida independiente en ninguno de los grupos de fármacos evaluados.
• El análisis de subgrupos realizado por tipo de fármaco mostró que la dexmedetomidina (6 estudios), la rivastigmina (1 estudio), la olanzapina (1 estudio) y el ramelteón (1 estudio) fueron los únicos tratamientos que redujeron la incidencia de delirium (P <0,05). Se previno el delirium en 108 de cada 1.000 pacientes con dexmedetodimina, 289 pacientes de cada 1.000 con rivastigmina, 257 de cada 1.000 pacientes con olanzapina y 313 de cada 1.000 pacientes con ramelteón. No obstante, los resultados sobre la rivastigmina, la olanzapina y el ramelteón han de valorarse con cautela pues provienen de un solo estudio en cada caso. Además, el ramelteón no está autorizado ni por la EMA ni por la AEMPS.
• Respecto a otras variables clave, la dexmedetomidina redujo de manera significativa la duración del delirium en 0,7 días (P<0,05). Sin embargo, la olanzapina aumentó la duración del delirium en 0,60 días y la gravedad del delirium en 1,90 puntos (medida con el instrumento DRS-R-98) (P<0,05) respecto al comparador.
• La evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de intervenciones perioperatorias para la prevención del delirium consiste en 12 ECA (2 sobre reducción de la utilización de opiáceos;3sobre control/reducción de la intensidad de la anestesia general; 2 sobre alternativas de anestesia general y 5 sobre diferentes intervenciones perioperatorias). Esta permite establecer que:
• Las intervenciones perioperatorias destinadas a reducir la utilización de opiáceos (calidad de la evidencia: muy baja⊕⊖⊖⊖)y las intervenciones que controlan la intensidad de la anestesia general (calidad de la evidencia: muy baja⊕⊖⊖⊖)redujeron la incidencia de delirium en comparación con el grupo control (P<0,05). De cada 1.000 pacientes intervenidos se previno el delirium en 129 y en 85 pacientes, respectivamente. No se obtuvo efecto significativo para las intervenciones alternativas a la anestesia general (calidad de la evidencia: muy baja⊕⊖⊖⊖).
• Respecto a otras variables, sólo las intervenciones perioperatorias destinadas a reducir la utilización de opiáceos redujeron también la duración del delirium en 5,7 días y la gravedad del deliriumen 4,3 puntos según el instrumento DRS-98 (P<0,05).
• La limitada evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de intervenciones no farmacológicas para la prevención del delirium (2 ECA de dos intervenciones diferentes) no permite establecer conclusiones claras al respecto.
• La evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de intervenciones multicomponente para la prevención del delirium, consistió en 10 ECA(calidad de la evidencia: muy baja⊕⊖⊖⊖). Las intervenciones multicomponente fueron variadas en tipo y número de componentes, entre los que se encontraron los siguientes: 1) cuidado individualizado, 2) protocolo/checklist de orientación, 3) educación/formación del personal/familia, 4) reorientación, 5) evitar la privación sensorial, 6) objetos familiares, 7) estimulación cognitiva, 8) nutrición, 9) hidratación, 10) identificación de infección, 11) movilización, 12) higiene del sueño, 13) equipo multidisciplinar de cuidado, 14) valoración geriátrica comprensiva, 15) oxigenación, 16) electrolitos, 17) control del dolor, 18) revisión de la medicación, 19) valoración de la depresión y ansiedad, 20) cuidado de los intestinos y vejiga, y 21)prevención, detección y tratamiento de complicaciones postoperatorias. La evidencia permite establecer que:
• Las intervenciones multicomponente redujeron la incidencia de delirium en 89 de cada 1.000 pacientes (P<0,05). Estas intervenciones también redujeron la duración del delirium en 1,18 días (P<0,05) y la gravedad del delirium con un efecto grande (SMD=0,98;P<0,05) en comparación con el cuidado habitual.
• No se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto a mortalidad, estancia media hospitalaria y retorno a la vida independiente (P>0,05).
• La evidencia disponible sobre coste-efectividad de intervenciones para la prevención del delirium es escasa. No se identificaron evaluaciones económicas de las intervenciones simples (farmacológicas, no farmacológicas o perioperatorias).Sólo se encontraron dos evaluaciones económicas de intervenciones multicomponente realizados en el contexto de la elaboración de una guía de práctica clínica sobre la prevención y manejo del delirium publicada por NICE en 2010. La intervención multicomponente se asoció con un coste promedio más bajo y beneficio más alto que el cuidado habitual.
• En un horizonte temporal de 1 año tras el alta hospitalaria desde la perspectiva del SNS español, una intervención multicomponente, basada en una intervención que cubría cuatro componentes (cuidado individualizado, formación del personal, estimulación cognitiva y movilización),reduciría el riesgo de sufrir delirium en un 39%, lo que resultaría en un coste adicional de 140€ y un beneficio adicional de 0,067 AVAC por paciente. Estos resultados implican una RCEI de 21.391 €/AVAC, valor que está por debajo del umbral de coste-efectividad utilizado actualmente en España, lo que significa que la intervención se consideraría coste-efectiva y siempre que el coste de la intervención no sobrepase los 356 € por paciente.
• La evidencia disponible sobre los aspectos organizativos, éticos, sociales, legales y relacionados con los pacientes se basó en 24 estudios. Permite establecer que:
• Existe heterogeneidad en el acceso a las medidas de prevención del delirium.
• El delirium hospitalario es una condición iatrogénica evitable que causa sufrimiento y estrés a pacientes, cuidadores y profesionales sanitarios.
• La implementación de los programas multicomponente a escala hospitalaria puede suponer desafíos de escalabilidad y sostenibilidad.

Recomendaciones

Con la evidencia disponible sobre seguridad, efectividad y coste efectividad en el momento de la elaboración de este informe y la consideración de los aspectos organizativos, éticos, sociales, legales y relacionados con los pacientes, se sugiere el empleo de intervenciones multicomponente (cuidado individualizado, formación del personal, estimulación cognitiva y movilización) para la prevención del delirium en pacientes de 65 o más años hospitalizados, siempre que el coste de la intervención no sobrepase 356 € por paciente (Recomendación: CONDICIONAL).

De acuerdo a la escasa evidencia disponible, no es posible hacer una recomendación sobre la implementación de las intervenciones simples para la prevención del delirium.