Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica, con un gran impacto tanto a nivel social como económico, que pertenece al grupo de las enfermedades metabólicas y que se caracteriza por la presencia de niveles anormalmente elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) debido a defectos en la producción y/o acción de la insulina, lo que hace necesaria la atención médica de forma continua y la aplicación de estrategias que reduzcan los riesgos y desarrollo de complicaciones propias de la enfermedad.

La DM se clasifica en cuatro categorías: La DM tipo 1, la DM tipo 2, la diabetes gestacional y diabetes secundaria debida a otras enfermedades o inducida por tratamientos farmacológicos. La DM tipo 1 (DM1), se caracteriza por la destrucción de las células beta del páncreas produciendo un déficit total de insulina y afecta principalmente a niños y adolescentes, que son dependientes de la administración de insulina. Representa el 5-10% de los casos de diabetes y aunque su origen es autoinmune, algunos factores ambientales aún no definidos podrían considerarse como factores de riesgo para el padecimiento de la enfermedad. Además, las personas con DM1 son propensas a sufrir otras enfermedades autoinmunes que afectan al tiroides (enfermedad de Graves o  tiroiditis de Hashimoto), el estómago (gastritis crónica atrófica con o sin anemia perniciosa), las glándulas suprarrenales (enfermedad de Addison) y la piel (vitíligo), entre otras.

La DM se asocia a una serie de complicaciones agudas como la hipoglucemia (disminución de los niveles de glucosa en sangre, en general, menos de 70 mg/dl), la hiperglucemia (aumento de los niveles de glucosa en sangre, en general, por encima de 200 mg/dl) o la cetoacidosis (acumulación en sangre de cuerpos cetónicos debido a la carencia de insulina), así como otras complicaciones a largo plazo (e.g., retinopatía diabética, nefropatía, polineuropatía diabética, complicaciones macrovasculares). De cara a evitar la aparición de estas complicaciones se hace necesaria la determinación de los niveles de glucosa en sangre. La auto-monitorización de la glucosa en sangre capilar (AMGS) realizada por el propio paciente le permite evaluar su respuesta al tratamiento de forma individual, ajustando su terapia nutricional, actividad física y de medicación, principalmente insulinas prandiales y lentas.

En la actualidad se han desarrollado sistemas de monitorización continua de glucosa (SMCG) que miden los niveles de glucosa en el fluido intersticial del tejido celular subcutáneo. La monitorización continua de la glucosa a lo largo del día mediante este sistema puede prevenir los periodos de hipo e hiperglucemias, frente al sistema tradicional de AMGS. Con este método no sólo se alerta al paciente de las fluctuaciones de sus niveles de glucosa, sino que facilita una rápida y eficiente actuación mediante una administración más precisa de la insulina que se necesita.
Existen al menos dos modalidades de medición continua: a) los sistemas de monitorización continua en tiempo real (SMCG-TR) y b) los sistemas de monitorización flash. Los primeros dan una lectura directa a un transmisor con trazados de perfil en tiempo real y de 24 horas y permiten, entre otras, la existencia de alarmas de límite de glucosa alta o baja e incluso algunos sistemas alarmas predictivas cuando la glucemia intersticial sube o baja a una determinada tasa de cambio. Entre ellos se encuentra el sensor Enlite de Medtronic® y el sensor Dexcom®, con sus versiones de lectura en monitor y en pantalla de infusor subcutáneo de insulina; ambos requieren calibración diaria mediante controles de glucemia en sangre capilar. Por otra parte, los sistemas de monitorización flash dan una lectura continua y el trazado de las últimas 8 horas de glucosa siempre y cuando la persona acerque el receptor al sensor. No cuentan con la posibilidad de alarmas y en esta modalidad se encuentra el sistema FreeStyle Libre®, que ya viene calibrado de fábrica y, por tanto, no requiere calibración con glucemias capilares.
Este informe de evaluación de tecnologías sanitarias se centrará en la evaluación de la efectividad, seguridad y coste-efectividad de los sistemas de monitorización flash, dado que en un informe previo ya ha sido revisada la efectividad, seguridad y la relación coste-efectividad y coste-utilidad de los SMCG-TR (desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud español), frente a la auto-monitorización tradicional, en personas con DM1 y DM2.

Según algunos estudios recientes y el informe del grupo de trabajo del sistema flash de monitorización de glucosa impulsado por la Alianza General de Pacientes, esta tecnología podría ser especialmente útil en pacientes tratados con múltiples dosis de insulina (MDI), para la reducción de la falta de adherencia al tratamiento por dolor asociado a la realización de la punción necesaria para los autoanálisis, monitorización durante la actividad física o alimentación y para facilitar la comunicación entre profesionales sanitarios y pacientes.
Es necesario conocer si la evidencia científica disponible avala la seguridad, eficacia y coste-efectividad de este sistema flash de medición de glucosa intersticial respecto a las alternativas existentes, con el fin de sustentar la decisión de su inclusión o no en la Cartera Básica de Servicios del SNS.

Objetivos

El objetivo de este informe es identificar, evaluar y sintetizar el conocimiento científico disponible sobre la efectividad, seguridad, coste-efectividad e impacto presupuestario del sistema flash de monitorización de glucosa en líquido intersticial (FreeStyle Libre®) frente a la auto-monitorización de glucemia capilar tradicional, en pacientes con DM1 y DM2.

Metodología

Seguridad y efectividad

Se consultaron las bases de datos electrónicas Medline, PreMedline, Embase, Cochrane Central y Revisiones Sistemáticas y Web of Science hasta junio de 2016 para llevar a cabo una revisión sistemática (RS) de estudios primarios (ensayos controlados aleatorizados) y secundarios (RS con metanálisis).

Se incluyeron RS con metanálisis (MA) que evaluaran la efectividad y seguridad del sistema flash de monitorización de glucosa FreeStyle Libre® para la DM1 y DM2, ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaran la efectividad y seguridad del sistema flash de monitorización de glucosa en líquido intersticial (FreeStyle Libre®) para la DM1 y DM2 y también se consideraron las guías de práctica clínica (GPC) y otros informes de evaluación de tecnologías sanitarias (ETS).

Se incluyeron estudios con pacientes adultos, adolescentes y niños diagnosticados mediante los criterios estándar con DM1 o DM2 en atención ambulatoria, en los que el grupo de intervención utilizara el sistema flash de monitorización de glucosa intersticial (FreeStyle Libre®) y el grupo control realizara la AMGS capilar u otros SMCG-TR.

El riesgo de sesgo de los estudios primarios se evaluó usando la herramienta de la Colaboración Cochrane. La calidad global de la evidencia para cada variable de resultado se valoró mediante el sistema GRADE, con el objetivo de explorar los valores y preferencias de los pacientes en cuanto a la intervención y su comparación, para ayudar a establecer el grado de las posibles recomendaciones, por lo que se buscó específicamente información sobre la aceptabilidad y preferencias de los pacientes en relación con la tecnología evaluada en los ECA incluidos.

Evaluación económica

Se realizó una RS de las evaluaciones económicas del Sistema FreeStyle Libre® frente al sistema de AMGS para la monitorización de glucosa en pacientes con DM. Las estrategias de búsqueda fueron las mismas aplicadas para la revisión de la efectividad y seguridad. Se incluyeron evaluaciones económicas completas, es decir, aquellas en las que se comparan tanto costes como resultados de al menos dos alternativas. Se incluyeron tanto evaluaciones económicas desarrolladas en paralelo a ensayos clínicos como modelos económicos.

Se llevó a cabo una valoración crítica, de acuerdo a la Guía de Evaluación Económica (GEE) y a la Guía de Impacto Presupuestario (GIP), de un estudio de evaluación económica así como de un estudio de impacto presupuestario desarrollada por la industria promotora, de una alternativa para la monitorización de glucosa, el Sistema FreeStyle Libre® frente a la AMGS realizada por el propio paciente para personas con DM1 y DM2. La valoración crítica aborda las cuestiones fundamentales tanto para la realización de una evaluación económica como de un impacto presupuestario, con el objetivo de poder emitir una recomendación sobre la fiabilidad de ambos estudios para la toma de decisión sobre la financiación del Sistema FreeStyle Libre® por parte del Sistema Nacional de Salud (SNS).

Resultados

Seguridad y efectividad

Diabetes Mellitus tipo 1

En un reciente estudio controlado aleatorizado sobre el sistema flash en personas con DM1 se encontró que no hubo diferencias significativas en el número de pacientes que sufrieron EAs graves, 5 (4.2%) en el grupo de intervención (GI) y 4 (3.3%) en el grupo control (GC) (riesgo relativo (RR) = 1.27, intervalo de confianza (IC) 95%: 0.33, 4.86). El número total de eventos fue de 5 en cada grupo; ninguno de ellos se consideró relacionado con el dispositivo. El número de pacientes que padecieron EAs en general fue de 62 (52%) en el GI y 60 (50%) en el GC; la diferencia no fue significativa (RR = 1.04, IC 95%: 0.81, 1.34). En el GI, estos EAs fueron debidos al sistema flash en 10 pacientes (8.4% del total).

En referencia a la reducción de los eventos de hipoglucemia grave (evento que requiere atención de otra persona), a los 6 meses, 2 pacientes en el GI (1.7%) y 3 en el GC (2.5%) presentaron eventos de hipoglucemia grave, diferencia no significativa (RR = 0.67, IC 95%: 0.11, 3.95). No hubo diferencias significativas entre GI y GC en la reducción de los niveles de HbA1c (d.m.  = 0.00%, IC 95%: -0.11, 0.12). En el tiempo en hipoglucemia bioquímica (<70 mg/dL), a los 6 meses el grupo experimental mostró una diferencia estadísticamente significativa frente al grupo control en la reducción del número de horas al día por debajo de los 70 mg/dL (diferencia de media (d.m.) = -1.24; IC 95%: -1.71, -0.77), lo que supone una disminución del 38%. En el resto de medidas relacionadas con la hipoglucemia bioquímica, como el número de hipoglucemias leves al día, así como hipoglucemias nocturnas, los resultados a 6 meses fueron también significativamente favorables al GI. Con respecto a la calidad de vida relacionada con la salud, se obtuvieron diferencias significativas a favor del GI en dos subescalas del DTSQ: “satisfacción total” (d.m.  = 6.1, IC 95%: 4.45, 7.75) y “frecuencia percibida de hiperglucemia” (d.m.  = -1.0, IC 95%: -1.43, -0.57), que representan tamaños del efecto de 0.94 y 0.59, respectivamente.

Evaluación económica

La búsqueda electrónica no permitió identificar evaluaciones económicas publicadas. Por su parte, Abbott Diabetes Care aportó al Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS), durante el proceso de elaboración del informe, una evaluación económica y un análisis de impacto presupuestario para esta tecnología en el SNS. Ambos estudios fueron realizados por Pharmacoeconomics & Outcomes Research Iberia S.L. (PORIB) para Abbott Diabetes Care. Además, facilitó acceso restringido tanto al modelo de evaluación económica implementado con un software específico y con acceso online, como a la implementación del modelo de impacto presupuestario en archivo Excel. Posteriormente, y sobrepasando el tiempo establecido para la fase de alegaciones, la industria aportó un nuevo informe con aclaraciones y modificaciones a la luz de las limitaciones previamente identificadas durante la valoración crítica efectuada por SESCS sobre el material inicial entregado por Abbott Diabetes Care. Este nuevo informe fue realizado por la Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (UETeS) de la Universidad Francisco de Vitoria.

La evaluación económica lleva a cabo un análisis coste-efectividad del Sistema Freestyle Libre frente a AMGS, ambos con insulina, para la monitorización de glucosa en pacientes con DM1 y DM2 con MDI, frente a la AMGS, considerada actualmente como estrategia estándar. El diseño del modelo está basado en el CORE Diabetes Model (CDM), adaptándolo al contexto español como modelo de progresión de la DM1 y DM2. El análisis se realizó desde la perspectiva del SNS. Por este motivo, sólo se incluyen en el análisis los costes directos sanitarios. El horizonte temporal analizado comprendió 40 y 50 años para DM1 y DM2 respectivamente, considerando ciclos anuales. Los resultados de la evaluación económica, que consideran el umbral comúnmente aceptado y utilizado en España de 30.000 € por AVAC, consideran que el Sistema FreeStyle Libre® es una intervención coste-efectiva en el control de la glucosa y prevención de hipoglucemias, tanto en pacientes con DM1 y DM2 tratados con MDI.

Los resultados del estudio de evaluación económica cedido por Abbott presentan áreas de incertidumbre y limitaciones asociadas al uso de determinados inputs relevantes del modelo, y la ausencia de un análisis de sensibilidad. A pesar de que la documentación aportada en el proceso de alegaciones supera algunas de ellas a la vez que aporta un análisis de sensibilidad de novo, el estudio sigue presentando incertidumbres y limitaciones. Además, el análisis de sensibilidad no se implementa correctamente en todas sus acepciones, y no es lo suficientemente completo. Esto implica que  los resultados deben ser interpretados con cautela para emitir alguna recomendación sobre el uso del Sistema FreeStyle Libre® en pacientes con DM. Por su parte, a pesar de algunas limitaciones, se informa de manera suficiente sobre el impacto presupuestario del uso del Sistema FreeStyle Libre® en pacientes con DM.

Conclusiones

Efectividad y seguridad

– Existe escasa evidencia científica sobre la seguridad y efectividad del Sistema FreeStyle Libre®, basada exclusivamente en dos ECAs financiados por la industria (uno recientemente publicado con pacientes con DM1 y el otro, con pacientes con DM2, no publicado en el momento de emitir este informe de evaluación de tecnologías sanitarias).

– La evidencia existente sobre la seguridad del Sistema FreeStyle Libre®, en comparación con la monitorización tradicional, es de baja calidad. Sin embargo, no se ha observado ningún evento adverso grave que pueda ser atribuido al dispositivo y la investigación previa sobre sistemas de monitorización continua de glucosa muestra que se trata de dispositivos seguros que en general tan solo producen EAs leves en la zona de inserción del sensor. En cualquier caso, la recomendación de su uso debería acompañarse de una explicación detallada al paciente con DM sobre sus posibles efectos adversos y su balance riesgo/beneficios, en un marco de toma de decisiones compartida.

– La evidencia existente sobre la efectividad del dispositivo para disminuir la tasa de hipoglucemias graves en pacientes con DM1 es de baja calidad. Sin embargo, existe evidencia de calidad moderada de que el dispositivo es más efectivo que la monitorización tradicional para reducir los eventos y el tiempo transcurrido en hipoglucemia bioquímica (definida según distintos umbrales), tanto durante el día como durante la noche, en pacientes con DM1 con los niveles de HbA1c controlados (<7.5%).

– Existe evidencia de calidad moderada de que dichas mejorías ocurren sin que se produzca un empeoramiento de los niveles de HbA1c.

– Existe evidencia de baja calidad de que el uso de dispositivo aumenta los niveles de satisfacción de los pacientes con el tratamiento.

Evaluación económica

– La búsqueda electrónica no permitió identificar evaluaciones económicas publicadas.

– Los resultados del estudio de evaluación económica cedido por Abbott presentan áreas de incertidumbre y limitaciones asociadas al uso de determinados inputs relevantes del modelo, y la ausencia de un análisis de sensibilidad. A pesar que la documentación aportada en el proceso de alegaciones supera algunas de ellas a la vez que aporta un análisis de sensibilidad de novo, el estudio sigue presentando incertidumbres y limitaciones, a la vez que el análisis de sensibilidad no se implementa correctamente en todas sus acepciones, y no es lo suficientementecompletoe informante. Esto implica que  los resultados deben ser interpretados con cautela para emitir alguna recomendación sobre el uso del Sistema FreeStyle Libre® en pacientes con DM. Por su parte, a pesar de algunas limitaciones, se informa de manera suficiente sobre el impacto presupuestario del uso del Sistema FreeStyle Libre® en pacientes con DM.

Recomendaciones

– A partir de la evidencia evaluada, se realiza una recomendación condicionada a favor del uso del Sistema FreeStyle Libre® para pacientes con DM1 con los niveles de HbA1c controlados (<7.5%) y con una buena adherencia previa en el uso de la automonitorización de glucosa en sangre.

– Se requiere disponer de mayor evidencia científica sobre la efectividad y coste-efectividad del Sistema FreeStyle Libre® antes de hacer alguna recomendación fuerte.

– Se requiere una evaluación económica que aporte mayor robustez ante la incertidumbre de los parámetros utilizados a través de un análisis de sensibilidad más amplio y completo antes de hacer alguna recomendación fuerte.